医药行业是知识与合规并重的行业，创新药物的研发尤其依赖知识和经验。但新药研发周期长、投入高让不少中小企业望而却步。因此，为了更新产品组合，不少企业开始探索老药的新用途。药理学家詹姆斯·布莱克曾说过：开发新药的最好方法是从老药开始。应该说，詹姆斯·布莱克的话是对当前医药研发领域的生动描述。
旧药的再利用有很多干预机会。有些正在开发新的适应症，有些正在开发新的组合或制剂，有些正在修改药物结构。 2019年火爆的氘代茅台的故事也体现在医药领域。
本文总结数据和信息，向药学同仁介绍我国氘代药物的发展现状和情况。
第1部分：氘代药物的原理和历史经验
根据化学基础知识，氘原子只比氢原子多一个中子。这个额外的中子不会对化合物的化学结构产生重大影响。但氢被氘取代后，其化学键的反应性会发生变化，因为CD键比CH键更难断裂。化学家或制药专业人士非常关注这种性质的变化，并一直在探索和研究。这种变化是否会导致药物代谢过程的改变，从而减慢药物的代谢，延长药物的半衰期，或者抑制有毒代谢物的产生？这是制药科学家持续关注的问题。
19世纪下半叶，美国默克公司进行了抗生素的氘化实验。应该说，这是人类历史上第一个进入临床研究阶段的氘化药物。不幸的是，这个项目在二期临床试验中失败了。失败的原因是默克公司被迫停止了该项目，因为在第二阶段的临床研究中发现，在支气管炎患者的血液中仍然可以检测到这些有毒代谢物。研究与开发。
尽管如此，制药企业并没有放弃类似项目的探索和研究。甚至还有一些药物研发公司专注于开发氘代药物，例如制药公司。受德云终于重见天日。 2017年，美国FDA批准了史上第一个氘化药物——梯瓦制药（Teva）。
它是丁苯那嗪的氘代版本。丁苯那嗪的详细作用机制仍有待探索，但普遍认为该药可通过降低突触小泡对多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等单体的反应来抑制囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）。胺神经递质的吸收和储存能力可治疗与亨廷顿病相关的不自主运动。需要注意的是，江苏维克尔公司还生产丁苯那嗪，属于孤儿药。
丁苯那嗪一直是亨廷顿舞蹈病的主流治疗方法。但该药半衰期短，患者每日需服用2～3次。并且随着药物血药浓度降低，患者会出现戒断症状。在这种情况下，药物专家需要修改丁苯那嗪以延长代谢过程。最终，TEVA成功实施氘化改造并完成申报审批工作。
由于该项目的成功，不少专注于氘代药物的研发企业都充满了信心。例如，2017年3月，其公司的CTP-656以1.6亿美元现金和9000万美元里程付款的价格出售给中国电信。
除了上述项目外，还有许多类似的研发项目正在不同阶段进行。以下是药知网总结的一些处于研发阶段的氘化药物：
注：+表示已停止； ++表示没有研发； * 表示不继续。
第二部分：Gibel研发的氘化药物介绍
2.1-江苏吉贝尔公司发展简史及上市历程
据吉贝尔官网介绍，该公司专业从事化学药物制剂、中成药制剂及原料药的研发、生产和销售。公司拥有注册产品115个，具备片剂、硬胶囊、滴眼剂、凝胶剂、乳膏剂等剂型及原料药的研发和生产能力，以及中药前处理和提取能力。经过多年的准备，吉贝尔的上市进程在2020年春天加速。2020年2月20日，科创板股票上市委员会宣布，江苏吉贝尔药业科创板发行上市获批。首次发行拟募集资金6.9亿元，不超过4673.54万股。
根据Gibel的招股书，该公司的研发管线中也有不少值得关注的项目。公司在研创新药物包括抗抑郁药物沃替西汀衍生物（）、抗肿瘤药物多西紫杉醇衍生物（）、抗胃酸药物沃诺拉赞衍生物（）、胆囊炎胆结石治疗药物硝基磺酰去氧胆酸衍生物（）、治疗干眼症药物衍生物疾病、降糖药皂苷胶囊、减肥药盐酸氯卡色林衍生物等。
2.2-Gibel公司氘代药物的研发
吉贝尔在研发领域的特点之一是其氘代药物研发技术成熟。目前，已开发出多种氘代化合物，开展II期临床试验。
公司与上海交通大学颜德跃院士及其团队对多西紫杉醇进行结构修饰，通过分子设计和药效试验筛选筛选出化合物，并利用脂质体技术将其开发成脂质体制剂。目前试验结果表明，与进口多西紫杉醇相比，裸鼠模型药效显着提高，毒副作用显着降低，可消除肿瘤。停药后与对照组相比未发现肿瘤复发。这一结果已在胰腺癌Panc-1、肺癌A549和肝癌HepG2模型中得到验证。该公司已申请与该化合物及其应用相关的专利。
通过检索丁香园数据库发现，江苏吉贝尔目前有3个注册申请仍处于上市前备案阶段。见下表：
另外，通过检索丁香园数据库发现，江苏吉贝尔公司目前处于临床阶段的两个项目如下：
从以上数据和信息可以看出，正如吉贝尔招股说明书中所述，江苏吉贝尔的研发实力和优势主要体现在氘化药物领域，治疗领域为精神科治疗领域。
第三部分：中国氘代药物综合状况
除了江苏吉贝尔之外，中国市场的氘代药物研发进展如何？笔者检索了NMPA官网、CDE数据库和Lilac 数据库（关键词为氘代），总结信息如下（数据截至2020年2月22日）：
分析：可见，梯瓦目前正在向中国申报已在美国上市的氘代丁苯那嗪。此外，成都海创药业也在开展相关研发项目。海创药业的首个化合物HC-1119是一种新型雄激素受体（AR）拮抗剂，是恩杂鲁胺的氘代产品。目前正在进行一项针对 mCRPC 患者的全球多中心 III 期临床试验。该产品已获得中国、美国、日本、欧洲等国家和地区近20项专利授权。
检索丁香园数据库，目前处于临床阶段的氘代药物现状如下：
分析：从上表可以看出，成都海创药业的多个项目均处于临床阶段。再加上江苏吉贝尔公司的项目，目前正在进行的临床试验应该有7个。
结论
从以上信息和数据可以看出，随着首个氘代药物——氘代丁苯那嗪获得美国FDA批准，国内对该类药物的研发热情不断高涨。尽管目前从申请项目数量和临床试验数量来看，氘代药物的研发仍然是一个小众领域。但随着官方审评政策的更加明确和研发技术的更加成熟，更多的氘化药物将会被研发和推广。
参考
1-江苏吉贝尔公司官方网站
2- NMPA官网信息
3-CDE官网信息
4-丁香花园数据库
5-成都海创公司官方网站
6-FDA官网
作者简介：高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发与验证、药品研发与注册、CTD文件撰写与审查、监管审核、国际认证等方面具有丰富的经验。在国际注册、质量体系建设和维护以及无菌检测、环境监测等领域具有深厚的知识。近年来，我们开始关注医药宏观领域的趋势分析和医药公司并购项目的风险管理。
扫描下方二维码参加CPhI&P-MEC展会预登记活动，门票立减100元，还有机会抽奖
近期热门文章精选
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》
《》