近期，印度新冠疫情急剧恶化，引发国际社会普遍关注。与此同时，疫苗研发和接种速度不足以遏制新冠病毒的蔓延，各国正采用不同方式加速疫苗研究进度。
早在2020年5月，一种备受争议的试验方法就引起全球科学界和医学界的关注和各大媒体的报道：用病毒感染少数健康志愿者，以加速新冠疫苗的临床试验。
相信很多人看到这则新闻都会怀疑自己的眼睛：人体试验？？感染病毒？加速疫苗试验？明明有不少新冠疫苗已经上市！我是不是看花了眼？
不，你读得对。
据了解，2021年2月，伦敦帝国理工学院宣布，英国临床试验伦理委员会批准了新冠病毒“人体挑战试验”计划，这意味着英国成为全球首个对新冠病毒进行“人体挑战”研究的国家。
最新报道显示，研究分为两个阶段，第一阶段将于2021年4月启动：确定病毒的最小剂量；第二阶段预计于夏季启动：所有参与者都将感染第一阶段确定的标准剂量的病毒。
护士准备新冠病毒疫苗
（图片来自CNBC新闻报道）
也就是说，当你看到这篇文章的时候，英国已经开始了这个实验。
第 1 部分
什么是人类挑战研究？
人体感染研究，又称受控人体感染试验 (CHIM)，是疫苗或其他药物的临床试验，试验对象接触细菌或病毒等传染性病原体。目的在于更好地了解人类疾病及其发展和传播方式，并找到预防和治疗这些疾病的新方法。
以病毒研究为例，典型的攻毒研究一般包括三个步骤。
人体攻毒研究的时间线。志愿者招募后，被隔离并接受两种治疗方案；A 抗病毒疫苗接种/预防或 B 抗病毒治疗。结果总结在右侧。第 0 天代表注射疫苗的当天，第 X 天代表注射疫苗的当天。是暴露前接种疫苗的天数。Y 是暴露后可以跟踪志愿者的天数。
大家可以看到上面的这张图，第一步是筛选一批健康的志愿者，然后进行隔离，使用正在试验的疫苗或者药物；第二步是让使用过疫苗或者药物的受试者进行鼻咽拭子检测；第三步是持续观察研究对象的免疫反应和身体状况，以决定是否以及如何继续进行这种疫苗或者药物的研发。
你可以想象一下这个实验：简单来说，你接种新冠病毒疫苗后，会被隔离，然后暴露在有新冠病毒的环境中，持续观察你的病情，然后根据你的病情对疫苗进行测试，要么改进药物，要么终止研发。
虽然都涉及“人”，但人体挑战试验与疫苗三期临床试验有很大不同
也许有人看到会说，疫苗研发不是也要进行人体试验吗？
确实，一般药物临床试验分为I期、II期、III期、IV期，III期临床试验是治疗效果的确认阶段，也是在人体上进行的。
这里必须指出，虽然都是以人体作为试验对象，但疫苗人体攻击试验和三期临床试验并不等同。
第一，人数不同。
疫苗的三期临床试验一般都是大规模接种数万人，接种者在自然环境中待一段时间后再测试疫苗的保护率，比如我国科兴新冠灭活疫苗就在巴西和土耳其进行了大规模双批次试验，盲测试验（科兴在巴西的试验，招募了近1.3万名受试者，其中一半接种疫苗，另一半接种安慰剂）就是此类实验的例子。
人体挑战试验的参与人数则少得多。为了满足临床统计意义和与公共卫生相关的变化，人体挑战研究的参与者人数经过严格计算，通常控制在几十人，不超过一百人。英国报道称，新冠病毒首次人体挑战试验将让约90名年龄在18-30岁之间的志愿者“在安全可控的环境中”接触新冠病毒。
二是前提不同，安全性不同。
为什么三期临床试验可以在人体上大规模开展？因为它有一个大前提，就是疫苗是安全的，我们只是想了解它在更大人群中的有效性和表现。
用于人体试验的疫苗或药物的安全性仍然是一个黑匣子，我们还不了解。
第三，一个是在自然环境中，一个会主动接触病毒。
在疫苗的三期临床试验中，受试者不会被隔离，不会受到人类的打扰，处于自然环境中；而在人体挑战试验中，参与者将故意暴露于病毒中。
看到这里，你可能会想，这跟细菌战的人体实验有什么区别？在人类与疾病抗争的漫长历史中，什么时候允许进行这种有伦理风险的实验？在什么情况下允许？什么情况下允许？
第 2 部分
天花、死亡和虐待：早期人体挑战实验
事实上，人类挑战研究已有近300年的历史。
早在18、19世纪，传染病肆虐，医生对于传染病的经验性认识多来自对自己和他人的实验，在医疗条件和病理知识体系不完善的制约下，他们的研究对传染病的认识受到限制，对疾病的起源、病程、传播等做出了杰出贡献。
爱德华·詹纳是最早报道人类实验性感染的人之一。1796 年，他通过给邻居詹姆斯·菲普斯接种牛痘患者的脓疱来测试天花疫苗对人类的有效性。
爱德华·詹纳将牛痘液注射到詹姆斯·菲普斯的手臂中，然后让他接触天花病毒
本质上，接种病原体是一种伤害个体的行为，违背了希波克拉底誓言。此类实验可能存在严重的损害和失控风险。当引发疾病状态时，实验性感染可能变得不人道，甚至是犯罪行为。
19世纪末，德国著名细菌学家艾伯特·奈瑟尔在未取得妓女和孤儿同意的情况下，利用梅毒患者的血清试验梅毒疫苗。
1931年，受污染的结核病疫苗导致德国吕贝克77名儿童死亡。
两年后，阿道夫·希特勒上台，纳粹医生开始肆无忌惮地进行人体实验。
二战结束后，纳粹党员于1945年11月20日在德国纽伦堡接受审判，这场关于不道德医学实验的审判催生了《纽伦堡法典》，法典第1条规定了“受试者的自愿同意是绝对必要的”这一重要原则。
1974年，美国成立了医学伦理委员会，负责制定涉及人体实验的监管条例。医学伦理委员会是一个独立组织，许多国家都有类似的独立组织，负责保障受试者的人权和福利。
第 3 部分
道德完美与风险阈值：现代人类挑战实验
伴随着实验科学程序的发展，实验伦理管控也随之发展，我们一再强调，这种以“人”为实验对象的实验，需要受到极为严格的伦理监督程序的控制，历史的无数教训和当今科学伦理的红线时刻提醒我们：不要越线！
如今，所有人体挑战实验都要受到严格的法律法规约束，其核心文件就是《赫尔辛基宣言》。该宣言于1964年6月在芬兰赫尔辛基首次通过，此后经过七次修订。
它明确指出实验对象的利益必须始终高于科学和社会的利益，被广泛视为人类研究伦理的基石，凌驾于任何国家或地方的法律法规之上。
1975 年 8 月，各国首脑签署了《赫尔辛基协议》。左起第三位是当时的美国总统杰拉尔德·福特。图片来自维基百科
根据文献统计，自1900年以来，约有23307名志愿者参加了类似试验，涉及60多种病原体（包括疟疾、流感病毒和伤寒）。人体挑战研究在预防霍乱和伤寒的疫苗研发中发挥着重要作用，在开发SARS-CoV-2和疟疾疫苗中发挥了核心作用，并为流感和登革热疫苗的研发做出了贡献。
图5：1952年至2015年人类感染研究中涉及的病原体种类和受试者数量统计，来自[2]。
细心的读者会发现，上表中的病原体会诱发感染，并很快出现可忍受的症状（如发烧、腹泻等）。
这些疾病要么是自限性的，这意味着它们不需要治疗就可以治愈，要么通过适当的治疗就可以完全治愈并且病毒会被彻底根除。
大家可以想一想，新冠病毒目前满足这两个条件的任何一个吗？显然，它都不满足。
因此，英国人体挑战试验违反了《赫尔辛基宣言》。
不仅如此，科学界为了保护参与人体挑战实验的志愿者，还对他们所允许面对的生理风险设定了阈值。
第一个是最低风险阈值，即参与者面临的风险不应超过日常生活或日常经验中的风险。
但研究人员认为，最低风险太严格，并提出了另一个门槛：在任何情况下，研究都不会让志愿者面临不可逆转、无法治疗或可能致命的感染风险。这个门槛旨在保护研究志愿者。保护患者免受严重风险，同时允许重要的研究继续进行。
大家再想想，英国这次的人体挑战试验，达到这个门槛了吗？
第 4 部分
英国对人体攻击试验进行了哪些伦理审查？
根据测试的风险，人类攻击感染分为三类：
图 6：人类挑战模型分类，摘自 [8]。
第一类模式符合伦理道德，相关文献中也没有争议。第二类在一定条件下是可以接受的，要根据实际情况进行讨论。那么具体要讨论哪些细节？伦理委员会用什么标准？审查又如何？
笔者查阅了世界卫生组织关于英国伦理审查的文件，发现一共讨论了8项标准，如下所示。
图 7：世卫组织 2012 年 5 月发布的《COVID-19 人体挑战研究伦理可接受性关键标准》为科学家、研究伦理委员会、资助者、政策制定者和监管机构提供了在抗击 COVID-19 过程中人体挑战研究的伦理可接受性指南。为开展涉及人体挑战的研究提供指导。图片改编自 [9]。
英国现在已经能够获得实验许可，这意味着所有八项标准都已经通过了卫生研究管理局召集的特别研究伦理委员会的审查和批准。
目前，有 100 多种候选新冠疫苗处于不同研发阶段，少数疫苗进入早期临床试验。正常情况下，疫苗从研发到完成平均需要 10 年时间，在国际科学和监管努力与协调下，研发速度较慢。在目前情况下，可以缩短至 18 个月，但这还不够。
人体挑战研究将有助于快速排除无效疫苗，避免在大规模 II/III 期不成功疫苗候选研究上浪费时间和数百万美元，这也是该方法的支持者认为其强有力的原因。一个强有力的案例。
图 8：与传统的 3 期临床试验途径（灰色）相比，通过受控的人体挑战试验和评估短期安全性的大型研究（黑色），申请许可证的时间可能会早得多。引自 [1]。
那么，这样做的好处真的大于风险吗？
首先，参与者的绝对风险很难量化，讨论这个问题其实也没有意义。
其次，虽然该项研究也曾征询民意，一项针对57名20至40岁人群的调查也显示，民众大多表示支持。我们深知科学研究和人体挑战试验的复杂性，但这不应成为推动试验的主要原因。
最后，挑战性研究由专门的独立委员会进行审查，并在研究之前和研究期间定期咨询研究人员和当地伦理委员会，特别是在更新风险相关数据时。
总体而言，尽管这项试验已通过伦理审查，但我们仍然不能确定其益处是否真正大于风险。
第五部分
结论
现在，世界各地的人们都在与时间赛跑：在新冠疫苗的研究和推广过程中，无数生命正在丧失。
不过，监管者和伦理学家一致认为，如果疫苗研发进展更快，就不需要进行攻击研究，也不需要进行人体攻击试验。
德国医学伦理委员会协会主席约尔格在《英国医学杂志》（BMJ）发表的文章中指出，这无疑是一项危险的研究。挑战性试验不会给参与者带来任何直接的好处。新冠病毒肺炎的有效治疗方法很少——如果有人感染病毒后病情严重，肯定没有万无一失的解药。
爱尔兰都柏林大学学院和美国杜肯大学的科学家联合发表文章认为，科研界不能允许任何伦理例外或捷径，特别是在新冠病毒研究方面，优先事项是最基本的。
加拿大生物伦理学研究主席、世卫组织对该实验的评估报告作者之一查尔斯·韦杰 ( Wejer) 认为，这种主动的行为是危险和不合理的，英国至今尚未公开迄今所收集的任何结果的进一步细节。
《美国国家科学院院刊》刊登了约翰斯·霍普金斯大学P教授撰写的评论文章，文章称，任何针对新冠病毒的人体挑战试验都是不道德的，并指出这样的试验不被科学界接受，风险与收益的平衡过于不确定，还可能进一步破坏公众信任，增加人们对现有疫苗的不信任。
我们钦佩参与者的勇气，他们在没有压力或胁迫的情况下冒险，最终受益的是公共卫生安全。乔治城大学、罗格斯大学和约翰霍普金斯大学的研究人员联合调查了近 2,000 人，研究发现，绝大多数人都有帮助他人的动机，但他们可能在经济上处于弱势，或者低估了风险。
正如上述学者所言，对新冠病毒进行人体挑战研究既不合理，也不符合伦理道德，在应对疫情的关键时刻，这样做弊大于利。
回顾人体感染研究先驱们的过往经历，每一项法规和制度都是以生命为代价的，时至今日，即便研究人员再谨慎，也有可能走得太远，给人体感染测试领域带来灾难，带来隐患。
不过，在有其他解决方案的情况下，英国研究人员却选择进行人体挑战试验，这还是让人不解。或许只有在多年后我们回头看，才能更加客观全面地评价这次挑战研究的有效性。但至少从我们今天的角度来看，无论是新冠疫情防控，还是疫苗研发，他们都曾有过很多机会，但最终却走上了争议最大的道路。想想也确实让人感动。
参考：
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出品：科普中国
出品人：青子（复旦大学生物医学研究所）
制作方：中国科学院计算机网络信息中心
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