《美国药典》药包材标准体系概况及最新进展
来源
《医学导报》2023年7月第42卷第7期
作者
张芳芳、杨美成、蔡蓉、凌霄、陈雷
上海食品药品包装材料检测研究院
美国药典委员会中国总部
国家药典委员会
概括
目的：分析《美国药典》药包材标准体系的概况和最新进展，为我国药包材标准体系的建立和优化提供参考。
方法：分析《美国药典》药包材标准体系的框架结构和标准内容，并对药包材产品标准和方法标准与美国药包材管理法规之间的关系进行对比分析。
结果：《美国药典》药包材标准体系较为完整，药包材评价标准具有鲜明特色。药包材标准贯穿药包材的整个生命周期，药典论坛定期更新。
结论：《美国药典》对药包材有较为完善的材料标准。产品标准与评价标准相互支撑，贯穿药包材的整个生命周期。对我国药包材标准体系建设具有重要参考价值。
关键词
中华人民共和国药典；美国药典；药品包装材料；标准体系
文本
药包材的质量、安全性、性能以及药包材与药品的相容性对药品的质量有着非常重要的影响。 《中华人民共和国药品管理法》[1]规定，药品包装材料应当符合药用要求，符合保障人体健康和安全的标准。 《国家食品药品监督管理局关于进一步完善药品审评审批和监管有关事项的公告》（2019年第56号）[2]要求药包材注册信息必须提供药包材及成分均经国家标准、国内外药典及相关国际标准所载信息认证。国内外药典药包材标准是我国药品及药包材相关审评的重要依据之一。
目前，国外最具影响力的药典如《美国药典》（，USP）、《欧洲药典》（，EP）、《日本药典》（，JP）等均已收录了药品包装材料标准。
美国食品药品监督管理局（FDA）对药品包装材料采用药品主文件（DMF）管理模式。 DMF是指向FDA提交的一组文件，分为五类：I、II、III、IV和V（I类DMF已于2000年停止使用）。其中，包装材料为III类DMF。 FDA的DMF是关联审评备案管理模式，我国药包材也采用关联审评备案管理模式。因此，研究USP药包材标准体系架构对于我国药包材标准的研究和制定具有重要的参考意义。在本文中，作者对USP[3]包装标准体系及其进展进行了概述和分析，以期使药品和制药的研发、生产、使用、检验、审评和监管等各方参与我国包装材料更好地了解USP药品包装材料。标准概述为相关审查和国家标准体系建设提供参考，以期使《中华人民共和国药典》药包材标准更好地服务于审评审批和上市后监管，更好地服务药包材标准。推动医药包装材料的发展。材料医药产业高质量发展[4]。
USP组织架构及药包材标准制修订
1.1 USP组织结构
USP第一版于1820年出版。美国药典大会是USP的管理机构之一。通过每五年一次的会议，会议成员确认USP决议并选举USP理事会和领导USP标准制定专业委员会的专家委员会。董事会在组织中发挥着至关重要的领导作用。理事会受托管理 USP，并负责信托监督、全面声誉风险管理以及与其他 USP 管理机构合作的治理活动；专家委员会是监督 USP 科学和标准制定决策的机构。成员由 USP 大会成员在每五年一次的会议上选举产生。专家委员会是监督 USP 科学和标准制定决策的机构。 2020年至2025年，USP共成立了29个专家委员会，由来自41个国家和地区的996名专家组成（ ）。其中，药品包装材料标准由通用原则-包装和分销（GCPD）专家委员会负责。
1.2 USP制定和修订流程
USP标准的制定和修订可由USP员工、监管机构、企业或学术机构提出。支持文件（修订理由、技术信息、方法学数据等）应同时提交给USP。 USP 相应的科学联络官将审查该信息。提出了标准草案。草案经审查后在药典论坛（PF）上发布，向社会公开征求意见。根据公众意见对标准进行相应适当调整。最后，该标准由相关专家委员会通过投票（多数票通过）获得批准。 ) 生效。
1.3 USP版本更新
从 2021 年开始，USP 将不再保留整个药典的版本号，而是引入了以文档为中心的方法。无论单一文件是否正式生效，都将不再与特定药典版本相关联，而是以单项标准本身为基础，从而使标准的制定和修订更加及时、快捷[5]。 USP 是世界上第一个以单一文件为中心的药典标准。标准更新将不再受药典发布周期的限制，而是以标准制定和修订本身为依据。
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药包材标准体系主要内容
2.1 USP药包材标准框架
USP的药包材标准框架体系包括针对材料及其容器的通用标准，如玻璃、塑料、橡胶材料和/或其成品的通用要求，还涵盖满足通用要求评价的性能测试方法。此外，USP还制定了更广泛的评估和研究通用指南[6]。
USP 公约描述了美国药典/国家处方集（ / 、USP/NF）解释和应用的基本假设、定义和默认条件。此外，除非各论另有规定，USP涵盖的所有产品都必须符合各论中规定的包装和储存要求。
USP药包材标准体系中涉及的相关标准按各自作用大致可分为4类（表1）。第一类为产品通用原则，包括等。第二类为药包材通用要求，如等。第三类为性能测量标准，包括防护功能性生物反应性能的测试方法等。第四类属于一般资料。解释了不同类型药包材的使用评价、完整性评价、功能评价、相容性研究和评价规范等。此外，值得注意的是，4类标准属于非强制性标准。
2.2 USP药包材标准内容
USP中涉及药包材的相关章节分布在总章( )中，总章又分为一般测试和测定方法( 测试& ) 和一般信息( ) 章节。一般检验和测定方法章节一般是强制性的（除非另有规定），包括药品包装材料的一般要求，以及塑料材料和包装系统、弹性体密封件、玻璃容器和辅助部件的产品标准。还包括确定药物包装材料功能的方法。通用信息章节主要对药包材的生产、使用和评价提供一些指导，是一个信息化的非强制性标准。
对于弹性体密封件，该标准提供了注射弹性体密封件材料的方法和规范。内容包括简介、范围、标本、试验程序（包括生物反应性、理化实验、功能程序及要求）。 USP主要描述了USP的适用范围和适用性。除了USP规定的基线要求外，弹性体还需要符合预期用途的药品质量风险水平和弹性体成分的评估。此外，值得注意的是，将于 2025 年 12 月 1 日生效的 USP 在正式生效之前已公开发布，使用 中描述的弹性组件功能适用性测试范围。注射产品弹性体密封包装/输送系统功能适用性的测试方法和评价方法可参考。
对于玻璃容器，规定了安瓿、注射瓶、注射器等玻璃容器的测试方法和规范。内容分为定义、具体测试（包括颗粒耐水性、内表面耐水性、表面腐蚀测试）、杂质（砷）、功能测试（有色玻璃透过率）等。此外，还说明了玻璃的种类、生产工艺、给出了玻璃容器内表面耐水性的影响因素，并推荐了内表面耐水性的评价方法。
对于塑料包装系统，提供了用于药品包装（药品、生物制剂和膳食补充剂）的塑料产品（材料、组件和系统）的测试方法和规范。内容包括简介、聚乙烯容器、聚丙烯容器、聚对苯二甲酸乙二醇酯容器、测试方法（多次内表面反射、热分析、生物测试、理化测试）等。未来，USP塑料包装体系将细化目前的本章分为两个子章，分别制定塑料成分材料和塑料包装系统的质量标准。新章节将于2025年12月1日正式生效，同时除了原来的聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯之外，涵盖了更多的材料类型，包括环烯烃聚合物、聚酰胺6、聚碳酸酯、聚乙烯、乙烯等。醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯、增塑聚氯乙烯等。这是一般信息章节，建立了塑料材料和容器的评价方法，并提供了补充信息和应用说明。
提供生产中使用的塑料组件和系统的评估方法，于 2026 年 5 月 1 日生效。USP 描述了评估用于药品和生物制品的塑料组件系统的方法。但值得注意的是，虽然它是低于USP的一章，但却是一个非强制性标准。
对于生物相容性，主要描述体外生物反应性实验的检测方法，以确定与弹性体、塑料和其他聚合材料或由被测材料制备的特定提取物直接或间接接触后的生物反应。性别。主要描述了体内生物反应性试验（包括全身注射试验、皮内试验、植入试验等）的检测方法。主要以USP的测试指南为基础，为药物容器、弹性密封件、医疗器械和植入物的生物相容性研究和评价提供指导。
USP 的其他方面提供了包装定义、补充包装信息以及与活性成分、赋形剂和医疗产品（例如药物、组合产品以及符合以下要求的标签和膳食补充剂）储存和运输相关的包装和补充包装信息： USP 要求）。以及储存条件的定义和要求。它们是用于支撑或增强容器封闭系统的辅助包装组件。这些组件包括但不限于药用线圈和容器干燥剂。主要规定了固体口服剂型和液体口服剂型包装系统的功能特性标准。该包装主要提供了塑料包装固体口服制剂水蒸气透过率的评价方法，包括干燥剂法和水作为替代填充溶剂。它还提出了重新包装的相关评估指南和术语定义。
提供有关口服固体药品重新包装的指南，包括与将药品从其原始容器密闭系统中取出并将其重新包装到不同的容器密闭系统中以进行销售和/或分销相关的要求和定义。
阐述了无菌产品包装完整性评价的指导原则，包括泄漏原则、无菌环境控制、泄漏检测技术、密封质量检测技术等，并定义了相关专业术语。
本文介绍了与药品包装/输送系统相关的可提取物方法的建立和评价，并描述了与药品包装/输送系统相关的浸出物的评价方法。附加小节主要描述了口鼻吸入制剂中浸出物的评价方法以及一些具体术语的规定。
2.3 USP药包材标准内容分析
FDA药品包装材料指南-容器密封包装系统指南[3]是FDA药品包装材料行业指南，为药品包装材料上的药物研究材料提供了框架指南。不同类型的包装系统是根据药品包装材料和制剂的风险等级和风险而定的。针对药包材与药品相互作用的可能性，提出了“四性”（即防护性、功能性、安全性、相容性）评价等相关要求，为备案和审评提供重要参考。 USP通过纳入药典标准层面关于药包材“四性”的强制性和信息性药包材标准章节，与FDA药品包材指南——容器密封和包装系统指南[7]进行了良好的标准对接。 。
关注材料容器系统的化学安全性（图1）和生物安全性：关注材料本身的类型，塑料制品通过红外光谱（，IR）和差示扫描量热法（，DSC）进行鉴别和表征，玻璃通过颗粒法来鉴定和分类耐水性。 （塑料、弹性体密封件、玻璃材料和容器）注重物理和化学测试，结合产品本身的特性和包装药品剂型的风险水平，针对关键质量属性设计项目。提供塑料、弹性体密封件和玻璃化学评估的方法和要求。 USP的三章提供了材料化学安全性评价的评价方法标准。同时，USP关注材料容器系统的生物安全性：为材料浸出物的生物相容性评估提供指南，并提供配套的检测方法。
图 1 USP 药品包装材料评估材料和材料标准框架
USP图1关于和
关注材料容器系统的功能评价：对于弹性体密封件，目前有效的USP涵盖三个质量控制项目：穿刺力、穿刺碎片脱落和自密封性能。不过，将于2025年12月1日生效的USP将对USP中涉及的功能评价内容单独设立一章。标准项目涵盖包装/输送系统完整性、针头和针尖功能适用性、柱塞功能适用性、柱塞功能适用性、保护帽功能适用性等。同时，对弹性体密封件功能适用性的评价方法进行了说明。
关注物料容器系统的防护性：针对无菌产品的完整性，该系列标准对无菌产品完整性评价的检测方法、检测技术的选择和验证提供了指导。塑料容器及其部件的功能标准和检验，请参阅容器性能检验。关于塑料材料的功能适用性，USP主要规定了固体和液体口服剂型的塑料包装系统的水蒸气透过率和包装系统渗透性。光率测试标准和方法等
关注材料容器系统的相容性：为药品包装系统的可提取物、浸出物以及口服和鼻腔吸入给药制剂的浸出物提供研究和评价指南。
USP最新进展
USP论坛（PF）是USP标准制定和修订的在线信息发布平台。新标准或修订标准正式生效前，通常以PF提案的形式发布。对药典标准拟议增补和修改的意见每两个月公开征求一次，一般有90天的征求意见期。近两年，药包材标准不断更新（表2）。 PF有效促进标准沟通和社会参与标准制修订。其中第一次修订，规定了药品包装及生产零部件用硫化硅橡胶弹性体的技术标准，包括标识、理化检验、生物反应性等项目。
讨论
我国正在加快《中华人民共和国药典》药包材标准体系建设。在药包材标准制定中，应充分发挥药典标准典的核心作用，弥补药典药包材标准的不足[4]。 USP关于药包材的标准可以借鉴以下几个方面。
我国正在加快《中华人民共和国药典》药包材标准体系建设。在药包材标准制定中，应充分发挥药典标准规范的核心作用，弥补药典药包材标准的不足。以下几个方面都可以借鉴USP关于药包材的标准。
同时，我国已加入国际人用药品技术要求协调理事会（ICH），已实施和正在修订的ICH相关指导原则将逐步转化实施。因此，未来《中华人民共和国药典》相关章节与ICH的协调势在必行，相关研究和积累也刻不容缓。其中，ICH Q3是非常重要的一章，主题是杂质研究。目前，ICH有4个章节，分别是ICH Q3A、Q3B、Q3C和Q3D。针对包装材料杂质相关领域，ICH Q3E《药物和生物制品可萃取浸出物控制与评估》于2019年6月获得ICH大会批准，目前正在逐步建立过程中。杂质检测指南计划于2025年5月第4步完成并通过。最终指导原则[8]。 ICH Q3E章节的建立将规范可萃取物浸出物的控制和评价方法。至于可提取物和可浸出物，“现有指南、药典和涉及可提取物和可浸出物的其他标准之间缺乏一致性、共识和清晰度[9]。”对比各国药典，目前只有USP有《 》和《浸出物》等章节详细介绍。未来可借鉴USP加强可浸出物评价方法标准的积累和构建研究，并与ICH Q3E的引入衔接[10]，逐步完成药典方法的转变。
最后，目前的USP药品包装材料标准主要集中在玻璃、塑料和橡胶三类材料上。金属药包材涵盖高、中、低风险药品剂型，包括确保药品保护的辅助包装组件。金属药包材标准研究基础薄弱、体系不完善。但也是近年来各国药典重点关注的重点领域之一。 2021年，中美药典本着互信、平等、务实的理念，成立了金属药品包装材料标准工作组。双方专家共同探讨推动金属药品包装材料标准制定[11]，通过公开征集参与单位[12]、征求意见建议[13]等方式，制定了金属药品包装材料标准体系方案《中华人民共和国药典》药包材的收载已初步确定。未来，我们将逐步完善以USP为基础的药包材标准体系建设，统一不同材质的通用要求，尝试建立《中华人民共和国药典》金属药包材通则材料。药典药包材标准将从跟随走向并行，并尝试逐步率先制定塑料、橡胶、玻璃、金属的通用要求，延伸至陶瓷、纸张等药包材标准。借鉴国内外经验，立足我国国情，进一步完善药包材标准框架体系，构建我国药包材标准体系，推动药包材和医药产业高质量发展。
参考
详情参见《医学导报》2023年7月第42卷第7期
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